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RNAi正在發(fā)起一場(chǎng)降維打擊

RNAi正在轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌。ˋTTR-CM)領(lǐng)域發(fā)起一場(chǎng)降維打擊。

6月24日,Alnylam披露其RNAi療法Amuvttra(vutrisiran)用于治療ATTR-CM患者的Ⅲ期臨床結果。在所有人群中,vutrisiran在主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均具有統計學(xué)顯著(zhù)性。

AInylam公司CEO將之稱(chēng)為大贏(yíng)的場(chǎng)景,“HELIOS-B的結果顯示了RNAi作用機制的真正力量,支持我們認為是高度差異化的治療特征,并將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護理標準”,其進(jìn)一步表示。

數據公布后,Alnylam股價(jià)大漲36%,而其競爭對手BridgeBio股價(jià)則大跌16%。盡管后者的ATTR-CM新藥上市申請已獲得FDA受理。

Vutrisiran通過(guò)臨床證明了RNAi藥物能在全人群中的優(yōu)越性,很快,Alnylam還會(huì )帶來(lái)更多數據。8月份,其將在2024年歐洲心臟病學(xué)會(huì )年會(huì )上,公布HELIOS-B研究的全部數據。屆時(shí),我們將看到RNAi(vutrisiran)+小分子(tafamidis)是否會(huì )有1+1>2的效果。

當然,相比聯(lián)用數據,Alnylam更愿意強調其單藥降低患者死亡風(fēng)險的潛力。也就是說(shuō),不同于市場(chǎng)期待的聯(lián)用,其更希望正面挑戰輝瑞的tafamidis。

無(wú)論如何,這都意味著(zhù)BridgeBio的處境將更為艱難。不過(guò),這并不會(huì )影響B(tài)ridgeBio收回成本。因為,其已經(jīng)在關(guān)鍵時(shí)刻,選擇了落袋為安。

/ 01 / “大贏(yíng)的場(chǎng)景”

TTR(甲狀腺素轉運蛋白,又稱(chēng)前白蛋白)是人體中一種重要的功能蛋白。在生理環(huán)境下,TTR是一種穩定的蛋白質(zhì),但當TTR分解為單體后,會(huì )導致淀粉變性病。

轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)正是由于TTR四聚體不穩定導致單體異常折疊,導致聚集成纖維狀形成了淀粉樣沉積。這些淀粉樣纖維在血液循環(huán)中逐漸沉積于人體多個(gè)組織器官,尤其是心臟和神經(jīng)系統,嚴重影響患者的生命質(zhì)量。

根據受影響器官的不同,ATTR在臨床上可分為轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌。ˋTTR-CM)和轉甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)。ˋTTR-PN)兩類(lèi)。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),當那些淀粉樣纖維在心臟內沉積時(shí),ATTR-CM就發(fā)生了。因此,ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。這是一種致死性的心肌病,平均而言,患者在確診后只能存活2-5年。

NIH數據顯示,美國每年新確診ATTR-CM患者5000-7000人。另有數據顯示,全球有20-30萬(wàn)人患有ATTR-CM,ATTR-PN全球患者約5萬(wàn)。

相比ATTR-PN,ATTR-CM是一個(gè)存在重大未滿(mǎn)足需求的疾病領(lǐng)域;颊邤盗枯^大且更易導致心力衰竭,然而目前的治療方案有限。

目前ATTR-CM的標準治療方案是輝瑞的TTR蛋白穩定劑Tafamidis,其通過(guò)在甲狀腺素結合位點(diǎn)與TTR選擇性地結合,穩定化合物并減緩解離成單體,提高TTR結構穩定性。由于其獨占ATTR-CM市場(chǎng),去年全球銷(xiāo)售額超過(guò)33億美元。

基于迫切且廣闊的臨床需求,市場(chǎng)對于在研的其他小分子穩定劑及小核酸藥物,寄予厚望。Alnylam公司的RNAi療法Amuvttra(vutrisiran)正是其中之一。

此前,AInylam的RNAi療法Patisiran用于A(yíng)TTR-CM新適應癥申請被FDA認為證據不足而拒絕,AInylam將全部希望寄托于vutrisiran。

相比小分子穩定劑,RNAi藥物直接從病因TTR mRNA入手。Vutrisiran能夠快速敲低TTR,解決ATTR淀粉樣變性的根本原因。也就是說(shuō),其通過(guò)沉默TTR的表達,抑制TTR蛋白的產(chǎn)生,從而減少周?chē)窠?jīng)中淀粉樣沉積物的積累,避免器官和組織損傷。

這也在臨床中得到驗證。隨著(zhù)vutrisiran在Ⅲ期HELIOS-B研究中取得積極的頂線(xiàn)結果,AInylam公司CEO稱(chēng)之為“大贏(yíng)的場(chǎng)景”。核心在于,在所有人群中,vutrisiran在主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均具有統計學(xué)顯著(zhù)性。

具體來(lái)說(shuō),總體患者和接受單藥治療患者(基線(xiàn)時(shí)未接受tafamidis治療的患者)分別實(shí)現了全因死亡率和復發(fā)性心血管事件綜合指標28%和33%的降低;vutrisiran也達到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn),總體患者的全因死亡率降低了36%,單藥治療的患者降低了35%。

圖片

另外,在6分鐘步行試驗(6MWT)、堪薩斯城心肌病問(wèn)卷-總體總結評分(KCCQ-OSS)和第30個(gè)月時(shí)紐約心臟協(xié)會(huì )(NYHA)分級等衡量疾病進(jìn)展的關(guān)鍵指標方面,也均顯示出臨床顯著(zhù)療效。

“HELIOS-B的結果顯示了RNAi作用機制的真正力量,支持我們認為是高度差異化的治療特征,并將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護理標準,”AInylam公司CEO表示。

基于此,Alnylam計劃在年底前,使用優(yōu)先審評券向FDA遞交補充新藥申請。

/ 02 / 被落后的Acoramidis

事實(shí)上,市場(chǎng)最關(guān)心的點(diǎn)并非vutrisiran是否可以擊敗安慰劑作為單一療法,而是它能否在輝瑞的tafamidis之上增加益處。

而組合聯(lián)用數據之所以被認為很重要,是因為美國大部分醫生認為鑒于口服易用性,原始安全性和積累的真實(shí)世界數據,tafamidis仍有望保持ATTR-CM市場(chǎng)的最大份額,即Tafamidis在治療范式中很難取代。

盡管醫生都承認vutrisiran的作用機制比穩定劑具有優(yōu)勢,Tafamidis通過(guò)穩定轉甲狀腺素蛋白起作用,vutrisiran則充當RNA沉默劑以減少致病蛋白的產(chǎn)生,但他們也強調,心臟病學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)不再過(guò)度解釋生物學(xué)原理,而是專(zhuān)注于臨床數據。

由于藥物的作用機制不同,vutrisiran可以與Tafamidis聯(lián)用,但醫生群體需要看到更具益處的臨床數據。

目前,HELIOS-B在總體患者群體中達到了統計學(xué)意義,Tafamidis組合亞組的確切數字尚未公布。在電話(huà)會(huì )議上,Alnylam的首席醫療官Pushkal Garg醫學(xué)博士只透露,在聯(lián)合用藥亞組中看到了“累加效應的證據”。

而相比聯(lián)合用藥,Alnylam更愿意強調其單藥治療降低患者死亡率的潛力,并且其認為,鑒于兩者都是昂貴的創(chuàng )新藥物,付款人可能很難報銷(xiāo)Tafamidis和vutrisiran的組合。

無(wú)論如何,vutrisiran已經(jīng)獲得了臨床勝利。數據公布后,Alnylam股價(jià)大漲35%,市值超過(guò)280億美元。

同一天,其競爭對手BridgeBio股價(jià)則大跌16%。

大跌的原因也不難理解。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),BridgeBio的新藥acoramidis正在被市場(chǎng)視為一種“落后產(chǎn)能”。盡管FDA已經(jīng)接受了acoramidis用于治療ATTR-CM的新藥申請,并預計在今年11月29日之前完成審評。

也就是說(shuō),acoramidis大概率將先vutrisiran一步獲批上市。但由于其同樣是一款小分子穩定劑,作用機制是通過(guò)模擬具有保護作用的TTR T119M突變的功能,維持TTR蛋白的正常四聚體構象,防止具有毒性的淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。此前發(fā)布的頂線(xiàn)結果顯示,接受acoramidis的患者組在30個(gè)月時(shí)總生存率為81%。

但一些醫生表示,他們多半會(huì )堅持使用輝瑞的tafamidis。而且,有醫生認為,acoramidis與tafamidis這兩種TTR穩定劑過(guò)于相似,無(wú)法支持相互之間的轉換;與tafamidis每日一次的給藥頻率相比,acoramidis每日兩次給藥是一個(gè)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)則在于其費用可能較低。

如今,vutrisiran通過(guò)臨床證明了RNAi藥物能在全人群中的優(yōu)越性,隨著(zhù)更多亞組數據的披露,或許會(huì )成為大量醫生一線(xiàn)治療的首選藥物,甚至已有患者選擇從tafamidis轉換為vutrisiran。而acoramidis并沒(méi)有頭對頭數據證明其更優(yōu)于tafamidis,臨床轉換面臨一定障礙。

Acoramidis的處境,正在變得微妙起來(lái)。

/ 03 / 后來(lái)者的選擇

在真實(shí)用藥世界,鑒于輝瑞的Tafamidis“根深蒂固”的優(yōu)勢,Alnylam和BridgeBio都面臨著(zhù)一場(chǎng)艱苦的戰斗。

它們做出了不一樣的選擇。

為了加強HELIOS-B試驗,以更好的展示vutrisiran的實(shí)力,Alnylam在今年2月份與FDA協(xié)商后,調整了試驗設計。

在更新后的計劃中,研究人員將評估vutrisiran在最終患者接受治療33個(gè)月時(shí)與安慰劑相比改善心血管結局的能力。與最初的試驗設計相比,這增加了三個(gè)月的治療時(shí)間。

對此,Alnylam首席醫療官表示,這三個(gè)月的觀(guān)察構成了短暫但有意義的延長(cháng),將使該研究更具統計能力,以顯示vutrisiran的顯著(zhù)益處。

除了額外的三個(gè)月,Alnylam的新計劃還將分析接受該藥物作為單一療法的患者亞組,同時(shí)對整個(gè)試驗人群進(jìn)行評估。

此前,Alnylam預計年初完成III期臨床。最后一刻的調整,也被視為其承認并積極嘗試降低vutrisiran面臨的數據挑戰。畢竟,在之前的APOLLO-B試驗中,Patisiran對已經(jīng)服用Tafamidis的患者沒(méi)有太大的益處。

如今,盡管相關(guān)亞組數據尚未公布,但按照Alnylam將vutrisiran定位為ATTR心肌病的新護理標準的說(shuō)法,或許意味著(zhù),Alnylam賭贏(yíng)了。

而面對輝瑞、Alnylam的競爭,BridgeBio除了加速推進(jìn)acoramidis申報上市,還選擇了加速變現。

在acoramidis獲批之前,其已經(jīng)達成了多項授權交易。今年1月份,BridgeBio 獲得了12.5億美元的融資,用以支持acoramidis的商業(yè)化。

融資條款中還包括一項條件:若FDA批準acoramidis,BridgeBio將收到5億美元現金,并向投資者支付該藥物全球凈銷(xiāo)售額5%的版稅,版稅支付上限為投資資本的1.9倍。

美國之外,acoramidis也正在尋求歐洲上市,EMA也受理了其上市許可申請,最快將于2025年獲批上市;诖,BridgeBio與拜耳達成了授權交易,拜耳獲得了acoramidis在歐洲的獨家商業(yè)化權益。

根據協(xié)議條款,BridgeBio將獲得3.1億美元的前期和近期里程碑付款,并有資格獲得額外的未披露銷(xiāo)售里程碑付款和分級版稅。

也就是說(shuō),在acoramidis正式上市之前,BridgeBio除了拿到了12.5億美元的融資,還拿到了3.1億美元的授權費,一旦獲批上市,還將進(jìn)賬5億美元,合計超過(guò)20.6億美元。

一般而言,這種重量級的BD多是在新藥進(jìn)入關(guān)鍵臨床之前,而B(niǎo)ridgeBio卻選擇在自家藥物,獲批上市前夕,賣(mài)出商業(yè)化權益,落袋為安。

背后的原因或許在于,BridgeBio對自己的處境有著(zhù)深刻且清晰的認知。一方面其要面臨RNAi藥物可能帶來(lái)的降維打擊,另一方面,還要從tafamidis手中搶奪市場(chǎng)。此前,有海外分析師認為,acoramidis的年銷(xiāo)售額峰值約為20億美元。

但現在,預期無(wú)疑會(huì )有所松動(dòng)。不過(guò),這已經(jīng)不會(huì )影響B(tài)ridgeBio收回成本,甚至賺取“投資收益”。

作為后來(lái)者,面對強敵難以撼動(dòng)的地位,藥企該如何做?

無(wú)論是Alnylam末期博一把的做法,還是BridgeBio提前鎖定收益的選擇,或許都能給予市場(chǎng)一定啟示。

       原文標題 : RNAi正在發(fā)起一場(chǎng)降維打擊

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫(xiě),觀(guān)點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場(chǎng)。如有侵權或其他問(wèn)題,請聯(lián)系舉報。

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