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了解腫瘤相關(guān)細胞外基質(zhì)

前言

癌癥免疫治療的發(fā)展,特別是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法,在癌癥治療方面取得了重大突破。然而,僅有不到三分之一的癌癥患者能夠通過(guò)癌癥免疫治療獲得顯著(zhù)而持久的治療效果。

在過(guò)去的幾十年里,我們了解到,慢性炎癥的腫瘤微環(huán)境(TME)在腫瘤免疫抑制中起主要作用。而腫瘤相關(guān)細胞外基質(zhì)(ECM)作為T(mén)ME的核心成員,成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。越來(lái)越多的研究表明,腫瘤相關(guān)ECM是獲得更成功的癌癥免疫治療病例的主要障礙之一。

ECM是一種非細胞三維大分子網(wǎng)絡(luò ),由膠原蛋白、蛋白多糖(PGs)/糖胺聚糖(GAG)、彈性蛋白、纖維連接蛋白(FN)、層粘連蛋白和其他幾種糖蛋白組成。無(wú)論是在正常組織還是在腫瘤中,基質(zhì)成分和細胞粘附受體相互結合,形成了一個(gè)復雜的網(wǎng)絡(luò ),其中存在著(zhù)多種細胞。

多年來(lái),ECM一直被認為是一種惰性的細胞支架,只為細胞提供結構。然而在過(guò)去二十年中,人們發(fā)現了更多影響細胞生物化學(xué)和生物物理過(guò)程的功能,ECM被視為生物活性分子的儲存庫和結合位點(diǎn)。細胞表面受體將信號從ECM傳輸到細胞,以調節多種細胞功能,如生存、生長(cháng)、遷移、分化和免疫,這對維持正常內環(huán)境平衡至關(guān)重要。

大量研究表明,腫瘤相關(guān)ECM參與促進(jìn)腫瘤細胞的生長(cháng)、侵襲、轉移和血管生成,而且抵抗細胞死亡和藥物擴散。因此,深入了解ECM與腫瘤免疫反應之間的關(guān)系,將有助于發(fā)揮靶向腫瘤相關(guān)ECM改善癌癥免疫治療的潛力。

細胞外基質(zhì)與腫瘤

細胞外基質(zhì)是細胞外分泌的大分子(如膠原蛋白、酶和糖蛋白)的復雜網(wǎng)絡(luò ),其主要功能涉及細胞和組織的結構支架和生化支持。一般而言,ECM可分為基底膜(BM)和間質(zhì)基質(zhì)(IM),分別支持上皮/內皮細胞,以及底層基質(zhì)室和細胞周膜。周?chē)鶨CM的降解是浸潤性癌生長(cháng)的重要組成部分,更重要的是,ECM的降解伴隨著(zhù)不同腫瘤特異性ECM的沉積,導致密度和硬度的增加。

基底膜由膠原、層粘連蛋白、PGs和FN組成,位于薄壁組織和結締組織之間的界面,為薄壁細胞提供錨定片狀層,以便將其固定在一起,防止其撕裂。在上皮癌中,BM作為癌細胞侵襲、浸潤和外滲的結構屏障。在癌癥的進(jìn)展過(guò)程中,經(jīng)常觀(guān)察到BM的變化,通常癌細胞通過(guò)產(chǎn)生ECM重塑酶(如基質(zhì)金屬蛋白酶)、利用BM中的天然孔隙或強行通過(guò)這些孔隙侵入BM。

在生理條件下,IM是一種松散的ECM,由膠原蛋白I和III、彈性蛋白纖維和糖蛋白組成,深入BM。成纖維細胞、常駐免疫細胞、血管系統和淋巴管都嵌入其中。然而,在一些腫瘤中,由于膠原纖維沉積增加,IM中的膠原纖維更厚、更有組織、更致密。隨著(zhù)癌癥的發(fā)展,基質(zhì)膠原纖維變得越來(lái)越整齊,尤其是在腫瘤邊緣,從而促進(jìn)癌細胞的侵襲。

此外,賴(lài)氨酰氧化酶(LOX)家族催化膠原交聯(lián)的形成。在腫瘤中,LOX表達增加導致膠原過(guò)度交聯(lián),同時(shí),膠原沉積增加,導致硬度增加,從而引起腫瘤中的固體應力。除膠原改變外,ECM中還有各種糖蛋白的病理表達,所有這些都形成一個(gè)生態(tài)位,促進(jìn)細胞遷移、粘附和轉移。

細胞外基質(zhì)的主要成分

膠原

膠原蛋白是ECM的主要成分之一,與FN、層粘連蛋白、彈性蛋白和versican等基質(zhì)糖蛋白一起參與癌癥纖維化和實(shí)體癌的結構形成。膠原的生物合成始終由成纖維細胞、癌細胞和其他基質(zhì)細胞(如巨噬細胞)通過(guò)多種方式進(jìn)行調節。ECM中的其他物質(zhì),如FN、透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),通過(guò)整合素、盤(pán)狀結構域受體(DDR)、酪氨酸激酶受體和一些信號通路與膠原相互作用,從而影響癌細胞的行為和活性。癌癥內部基質(zhì)成分的變化最終形成一個(gè)相互反饋回路,影響癌癥的預后、復發(fā)和治療抵抗力。

整合素是膠原的主要受體,廣泛表達并促進(jìn)細胞遷移,可能是腫瘤血管生成、化療抵抗和轉移的關(guān)鍵途徑。整合素α11β1是一種基質(zhì)細胞特異性的原纖維膠原受體,在癌相關(guān)成纖維細胞(CAF)中過(guò)度表達。膠原交聯(lián)與基質(zhì)α11表達相關(guān),腫瘤基質(zhì)α11表達的缺失會(huì )引起膠原的重組和硬度降低。β1整合素的強制表達顯著(zhù)刺激Src和細胞外信號調節激酶(ERK)磷酸化,增加細胞硬度并加速細胞運動(dòng),導致癌細胞彈性低,轉移能力高。整合素還控制ECM和細胞表面TGF-β的局部激活。

此外,非整合素膠原受體DDRs(DDR1和DDR2)在腫瘤細胞表面表達,屬于受體酪氨酸激酶(RTK)家族。DDR在與膠原相互作用時(shí)表現出延遲和持續的激活,DDR膠原信號在癌癥增殖和進(jìn)展中起著(zhù)重要作用。

除了上述膠原的作用外,在抗腫瘤免疫中,膠原與腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)之間的關(guān)系也不容低估。TAMs被認為是癌癥免疫治療效果的主要限制因素,而高密度膠原可以引導巨噬細胞獲得免疫抑制表型。

蛋白多糖

蛋白聚糖作為ECM的組成部分,在提供協(xié)調癌癥免疫調節關(guān)鍵事件所需的內在信號方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。PGs與癌癥相關(guān)炎癥過(guò)程密切相關(guān),并分別調節先天免疫和適應性免疫的關(guān)鍵事件。

Versican是大型硫酸軟骨素PGs(CSPG)的hyalectan家族成員,已被證明在許多癌癥中過(guò)表達。VCAN可通過(guò)結合TSG-6和IαI,從循環(huán)中釋放炎癥細胞。此外,VCAN通過(guò)HA間接或直接通過(guò)CD44、PSGL-1和TLR等受體與炎性細胞相互作用,并激活信號通路以促進(jìn)炎性細胞因子的合成和分泌,如TNF-α、IL-6和NFκB。

Biglycan(BGN)是小的富含亮氨酸的PGs(SLRPG)的成員,在多種癌癥中過(guò)表達和分泌,與免疫反應的調節有關(guān)。然而,其致癌或抑瘤的潛力尚不清楚。

除VCAN和BGN外,硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)在炎癥中也發(fā)揮多功能作用,例如調節白細胞募集級聯(lián)反應的多個(gè)步驟,激活淋巴細胞,以及誘導小鼠未成熟樹(shù)突狀細胞(DC)的表型成熟。

糖胺聚糖

透明質(zhì)酸是一種簡(jiǎn)單的線(xiàn)性非硫酸化GAG,由N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)和葡萄糖醛酸(GlcUA)的重復單元組成,在多種人類(lèi)實(shí)體瘤中集聚。HA的生物活性取決于其分子量和與其相互作用的受體,包括CD44、淋巴內皮受體(LYVE-1)和HA內吞受體(HARE),在正常組織中維持內環(huán)境穩定并抑制細胞增殖和遷移。高分子量HA可通過(guò)透明質(zhì)酸酶和自由基裂解成7至200kDa的低分子量(LMW)聚合物,這些LMW-HA可促進(jìn)炎癥、免疫細胞募集和上皮細胞遷移。

上面提到的組分只是數千個(gè)ECM組件中的一小部分。它們不僅執行各自的功能,還相互作用,參與ECM和免疫應答的動(dòng)態(tài)變化。

細胞外基質(zhì)調節腫瘤免疫的作用機制

越來(lái)越多的研究表明,ECM的重塑在形成腫瘤的炎癥和免疫環(huán)境中起著(zhù)重要作用。ECM細胞骨架的重塑、結構可塑性和機械力是免疫突觸運輸、激活和形成的關(guān)鍵因素。

剛性細胞外基質(zhì)抑制癌細胞死亡并減少抗原的釋放

腫瘤細胞外基質(zhì)的硬度約為周?chē)=M織的1.5倍,通過(guò)在宿主組織上硬化的ECM施加物理力,腫瘤可以增強細胞ECM粘附并打破細胞間接觸,從而導致其生長(cháng)和存活。剛性ECM中可誘導膠原交聯(lián),這增強了磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)活性,從而提高癌細胞的生存能力。癌細胞的存活也受到細胞釋放MMPs的影響,MMPs可降解ECM的多種成分并與整合素相互作用,從而促進(jìn)細胞內信號STAT3的活化。此外,ECM還間接參與ERK通路的激活,ERK通路有助于癌細胞的增殖。

ECM除了促進(jìn)癌細胞的存活外,ECM的硬度也是藥物有效攝取或向腫瘤內區域輸送的障礙。腫瘤細胞生存潛力的增強這也減少了細胞死亡和癌細胞抗原的釋放,作為啟動(dòng)抗癌免疫的第一步和關(guān)鍵步驟,癌細胞抗原釋放的減少將削弱癌癥免疫。

細胞外基質(zhì)干擾腫瘤抗原提呈

ICIs反應的功能基礎是腫瘤的免疫原性,主要由腫瘤抗原性和抗原呈遞效率決定。APC,包括巨噬細胞、DC和B細胞,通過(guò)不同機制負責呈遞抗原和觸發(fā)免疫。DC是免疫系統的前哨A(yíng)PC,然而,只有成熟的DC細胞能夠誘導抗腫瘤免疫,而未成熟DC細胞呈遞的抗原可能導致免疫耐受,并且不能誘導T細胞反應。

值得注意的是,DC功能的最終命運是由微環(huán)境的信號決定的,而ECM成分可能誘導具有低免疫原性的DC表型。小鼠髓樣DC與層粘連蛋白相互作用的研究表明,小鼠卵巢腫瘤產(chǎn)生多種層粘連蛋白,在這些層粘連蛋白上培養的DC上調AKT和MEK信號通路并降低免疫能力,導致腫瘤生長(cháng)。

除HS外,HA還可以通過(guò)TLR4依賴(lài)性方式調節DC的成熟。研究發(fā)現,DC暴露于HA片段可增加MHC II、CD80、CD86和CD40等活化標記物的表達,并促進(jìn)DC活化。此外,HA可以利用VACN形成臨時(shí)矩陣。HA-VACN相互作用對于炎癥細胞的募集非常重要。

細胞外基質(zhì)影響效應T細胞的啟動(dòng)和激活

一般來(lái)說(shuō),原始T細胞位于淋巴結(LN)內,與抗原負載的DC相遇并被激活。在LNs中,各種基質(zhì)細胞亞群形成密集的3D細胞網(wǎng)絡(luò ),這為幼稚T細胞與DC呈遞的抗原相互作用提供了機會(huì ),從而引發(fā)免疫反應。

在LNs中,免疫或耐受誘導可影響所有基質(zhì)細胞(SC)中層粘連蛋白α4和α5的表達。在免疫和炎癥反應中,層粘連蛋白α5上調;相反,α4在耐受誘導中增加。在功能上,層粘連蛋白411和層粘連蛋白511分別作為CD4+T細胞的共抑制和共刺激配體,層粘連蛋白411抑制CD4+T細胞的激活和Th1、Th2和Th17的極化,但促進(jìn)Treg極化的誘導。層粘連蛋白511通過(guò)α6整合素和α-dystroglycan被CD4+T細胞識別,以抑制T細胞活化、增殖和分化。

細胞外基質(zhì)調節T細胞的遷移

從LNs到腫瘤部位的效應T細胞對于腫瘤浸潤T細胞的密度和多樣性至關(guān)重要,這與癌癥免疫治療的預后和療效密切相關(guān)。T細胞轉運過(guò)程是高度動(dòng)態(tài)的,由一系列復雜的機制控制,涉及T細胞和內皮細胞(ECs)之間的復雜相互作用。

T細胞的運輸也高度依賴(lài)于微環(huán)境。T細胞利用多孔三維ECM作為整合素依賴(lài)性和受體非依賴(lài)性阿米巴運動(dòng)的支架。層粘連蛋白可以作為配體結合免疫細胞膜受體(主要是整合素)并啟動(dòng)整合素介導的信號傳導。

剛性ECM可能作為T(mén)細胞浸潤腫瘤的物理屏障,并影響T細胞的優(yōu)先定位。例如,在胰腺導管腺癌(PDAC)和肺癌模型中,基質(zhì)密度和結構誘導T細胞定位和遷移到腫瘤間質(zhì)而不是腫瘤細胞巢。

除了剛性外,某些ECM成分也可以在調節T細胞的運動(dòng)中發(fā)揮作用。密集的富含膠原蛋白的ECM對T細胞的浸潤和功能有直接和間接的影響。富含膠原纖維的ECM中,CD8+T細胞移動(dòng)更快、更持久。

細胞外基質(zhì)干擾T細胞識別和殺死癌細胞

在各種癌癥中,膠原纖維比腫瘤間質(zhì)更厚、更緊密地包裹在癌細胞巢周?chē)。僵硬的ECM可作為腫瘤細胞周?chē)目臻g屏障,限制CD8+T細胞的可接近性,從而干擾識別。

癌癥的空間分析表明,ECM過(guò)度沉積的癌癥對免疫檢查點(diǎn)抑制具有抵抗力。膠原密度降低腫瘤浸潤性T細胞的增殖和殺瘤活性。3D培養T細胞的全轉錄組分析顯示,高密度基質(zhì)誘導細胞毒性活性標記物(CD101)的下調和Treg標記物(CIP2A)的上調。

此外,腫瘤細胞中PD-L1的表達在逃避“殺傷”步驟中起著(zhù)重要作用。剛性底物通過(guò)肌動(dòng)蛋白依賴(lài)機制增強肺癌細胞中PD-L1的表達,這表明剛性作為腫瘤環(huán)境可上調PD-L1的表達,并導致免疫系統逃逸和腫瘤生長(cháng)。

腫瘤相關(guān)細胞外基質(zhì)的靶向策略

腫瘤相關(guān)ECM可通過(guò)多種方式進(jìn)行治療靶向,包括靶向ECM分子、ECM重塑酶、改變基質(zhì)的結構或物理性質(zhì),或調節成纖維細胞功能。目前,有多項與ICI的聯(lián)合研究處于臨床階段。

直接靶向

一些研究表明,PG活性調節劑可能是癌癥免疫治療領(lǐng)域的一種新方法。如臨床前研究顯示,損傷相關(guān)分子模式的VCAN片段versikine,有助于骨髓瘤的免疫感應,并增強T細胞激活免疫療法。非甘氨酸化內聚糖多肽(ESM-1)通過(guò)增加體內白細胞浸潤和增強先天免疫反應來(lái)抑制腫瘤生長(cháng)。此外,胎盤(pán)生長(cháng)因子-2(PIGF-2)肝素結合域(HBD)偶聯(lián)免疫檢查點(diǎn)抑制劑對多種ECM蛋白表現出極高的親和力。瘤周注射PIGF-2-抗PD-L1可提高腫瘤組織內的滯留率。除了高效性,它還能降低B16F10黑色素瘤模型的全身毒性。

過(guò)量HA的積累可導致間質(zhì)壓力增加,并損害對腫瘤的灌注和化療。在臨床前研究中,聚乙二醇化重組人透明質(zhì)酸酶α(PEGFH20)已被證明能成功降解腫瘤中的HA并重塑腫瘤基質(zhì),從而改善灌注和藥物輸送。因此,最近的II期HALO-202臨床試驗(NCT 01839487)表明,在先前未經(jīng)治療的轉移性PDAC患者中,使用PEGFH20加吉西他濱和Nab紫杉醇治療可顯著(zhù)提高PFS。然而,III期試驗表明,在吉西他濱和Nab紫杉醇中添加PEGFH20可增加ORR,但不能改善OS,這不支持PEGFH20在轉移性PDAC中的進(jìn)一步研究。

透明質(zhì)酸酶去除HA不僅可以改善化療的效果,還可以提高免疫治療的成功率,動(dòng)物模型已經(jīng)證明了這一點(diǎn)。此外,透明質(zhì)酸酶(HAase)通過(guò)分解腫瘤ECM中的HA來(lái)增加腫瘤組織的通透性,從而增強納米疫苗誘導的腫瘤特異性T細胞的腫瘤浸潤。在存在透明質(zhì)酸酶的情況下,納米疫苗和治療性單克隆抗體的輸送都得到了增強。

間接靶向

膠原蛋白是ECM最豐富的成分,主要由成纖維細胞分泌。去除成纖維細胞的研究主要集中在靶向以成纖維細胞激活蛋白(FAP)陽(yáng)性的成纖維細胞群。在小鼠黑色素瘤模型中,去除表達FAP的CAF可誘導免疫抑制髓系細胞減少。然而,使用小分子抑制劑Talabostat抑制FAP的II期試驗未能證明結直腸癌的臨床療效。

除了去除CAF外,其他方法側重于靶向下游細胞反應以影響ECM。目前,研究的熱點(diǎn)主要是基質(zhì)結合蛋白、整合素及其下游信號機制,如使用小分子激酶抑制劑靶向ECM調節的信號通路,如粘附斑激酶(FAK)和Rho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)。

小結

越來(lái)越多的證據表明,細胞外基質(zhì)在腫瘤免疫中發(fā)揮著(zhù)極其重要的作用,靶向腫瘤相關(guān)ECM具有改善腫瘤免疫治療的潛力。然而,ECM的成分和結構復雜性以及顯著(zhù)的腫瘤內異質(zhì)性尚不完全清楚,這可能會(huì )限制ECM的靶向治療的應用。幸運的是,諸如多重免疫組織化學(xué)、組織脫細胞技術(shù)、單細胞測序和質(zhì)譜等技術(shù)的進(jìn)步正努力解決上述問(wèn)題。在未來(lái),調控腫瘤相關(guān)ECM的策略有望產(chǎn)生新的方法,進(jìn)一步優(yōu)化腫瘤免疫療法的治療策略并延長(cháng)癌癥患者的總體生存期。

參考文獻:

1.Tumor-Associated Extracellular Matrix: Howto Be a Potential Aide to Anti-tumor Immunotherapy? Front Cell Dev Biol. 2021;9: 739161.

原文標題 : 了解腫瘤相關(guān)細胞外基質(zhì)

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫(xiě),觀(guān)點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場(chǎng)。如有侵權或其他問(wèn)題,請聯(lián)系舉報。

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